Werkgroep Mammachirurgie
Van eigen bodem
Namens de subgroep Wetenschap volgt op de website en in de nieuwsbrief op regelmatige basis een recent gepubliceerd artikel vanuit een Nederlandse onderzoeksgroep
V.M.T. de Jong et al J Clin Oncol. 2022 Mar 30;JCO2101536. doi: 10.1200/JCO.21.01536. Online ahead of print.
Vrijwel alle jonge patienten met een triple-negatieve borstkanker (TNBC) krijgen tegenwoordig (neo)adjuvante chemotherapie. Verhoogde stromale tumor-infiltrerende lymfocyten (sTIL’s) zijn in verband gebracht met een gunstige prognose bij TNBC. Niet bekend was of dit verband ook geldt voor patiënten die kliernegatief (N0), jong (< 40 jaar) zijn en geen chemotherapie hebben gehad.
In deze studie zijn Nederlandse patiënten met N0 TNBC gediagnosticeerd tussen 1989 en 2000 uit het Nederlands bevolkingsregister. De patiënten waren bij diagnose < 40 jaar en hebben geen (neo)adjuvante systemische therapie gekregen, zoals destijds gebruikelijk was.
In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken werden teruggevonden (PALGA: Dutch Pathology Registry) en er werd een pathologiebeoordeling met sTIL’s uitgevoerd.
Patiënten werden gecategoriseerd volgens sTIL’s (<30%, 30%-75% en ≥ 75%).
TIL’s werden gescoord voor 441 patiënten. Hoge sTIL’s (≥ 75%; 21%) vertaalden zich in een uitstekende prognose met een cumulatieve 15-jaarsincidentie van metastasen op afstand of overlijden van slechts 2,1% (95% BI, 0 tot 5,0), terwijl lage sTIL’s (< 30%; 52%) had een ongunstige prognose met een cumulatieve 15-jaarsincidentie van metastasen op afstand of overlijden van 38,4% (32,1 tot 44,6). Bovendien verminderde elke 10% toename van sTIL’s het risico op overlijden met 19% (aangepaste hazard ratio: 0,81; 95% BI 0,76 tot 0,87).
De conclusie van de studie is dat jonge patiënten met N0 TNBC, zonder chemotherapie met hoge sTIL’s (≥ 75%) een uitstekende langetermijnprognose hebben. Daarom moeten sTIL’s worden overwogen voor prospectieve klinische onderzoeken naar de-escalatiestrategieën voor (neo)adjuvante chemotherapie.
S.B. Vliek et al J Clin Oncol. 2022 Apr 20;JCO2100311. doi: 10.1200/JCO.21.00311. Online ahead of print.
Voor postmenopauzale patiënten met borstkanker hebben eerdere subgroep analyses een bescheiden voordeel aangetoond van een adjuvante behandeling met bisfosfonaten. De werkzaamheid van orale stikstofhoudende bisfosfonaten zoals ibandronaat was in deze setting echter nog onduidelijk.
Tussen Feb 2007 en Mei 2014 zijn er 1116 patiënten in Nederland geïncludeerd in deze studie. 565 zijn behandeld met endocriene therapie met ibandronaat en 551 met alleen endocriene therapie.
Na een mediane follow-up van 8,5 jaar was de DFS echter niet significant verschillend tussen de ibandronaat- en controle-arm (HR 0,97; 95% BI 0,76 tot 1,24; log-rank P = 0,811).
Hiermee concluderen de onderzoekers dat bij postmenopauzale vrouwen met ER+-borstkanker 1d50 mg ibandronaat de DFS niet verbetert en geen onderdeel moet zijn standaardbehandelingsschema’s.
W.van der Schors et al. BMJ Open . 2022 Apr 26;12(4):e057301. doi: 10.1136/bmjopen-2021-057301.
In de oncologische zorg is er een duidelijke tendens naar centralisatie en samenwerking tussen ziekenhuizen, gericht op het verbeteren van patiënt gerelateerde uitkomsten. In deze studie is de associatie tussen ziekenhuisvolume, aanwezigheid van naburige ziekenhuizen en de uitkomstmaten; chirurgische marges, 90 dagen re-excisie en totale overleving geanalyseerd.
Er is gebruik gemaakt van de gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie. 136 958 patiënten zijn vergeleken die tussen 2004 en 2014 in Nederland een operatie voor invasief mammacarcinoom hebben ondergaan.
De studie concludeert dat ziekenhuisvolume en aanwezigheid van concurrerende ziekenhuizen in de regio slechts een beperkte rol lijken te spelen op patiënt gerelateerde uitkomstmaten.
W.G. van der Plas-Krijgsman et.al Eur J Cancer. 2022 Jan 23;163:189-199.
Eerdere studies hebben aangetoond dat de overlevingsresultaten voor oudere patiënten met borstkanker aanzienlijk variëren in Europa, met een slechtere overleving in Engeland. Een verschil in behandeling werd gesuggereerd als een mogelijke verklaring. Van der Plas et al bekeken 3262 patiënten uit het UK Age Gap cohort en 618 patiënten uit het Dutch Climb cohort met een mediane leeftijd van respectievelijk 77,0 (IQR: 72,0-81,0) en 75,0 (IQR: 72,0-81,0) jaar. De cohorten waren over het algemeen vergelijkbaar, met kleine verschillen in co-morbiditeit en kwetsbaarheid. De mediane follow-up voor de totale overleving was 4,1 jaar (IQR 2,9-5,4) in
Engeland en 4,3 jaar (IQR 2,9-5,5) in Nederland. In Engeland waren zowel de percentages primaire endocriene therapie als adjuvante hormonale
therapie na chirurgie ongeveer tweemaal hoger dan die in Nederland (16,6% versus 7,3%, p < 0,001 voor primaire endocriene therapie en 62,2% versus 38,8%, p < 0,001 voor adjuvante hormonale therapie). Er was geen significant verschil in totale overleving tussen de cohorten (gecorrigeerde HR 0,94, 95% BI 0,74-1,17, p = 0,568).
Conclusies: In tegenstelling tot eerdere studies toonde deze vergelijking van twee grote nationale prospectieve longitudinale multicenter cohortstudies vergelijkbare overlevingsresultaten aan tussen oudere patiënten met borstkanker die in Engeland en Nederland werden behandeld ondanks een verschil in behandeling.
de Mooij et al. EJNMMI Research (2021) 11:116
Neoadjuvante systemische therapie (NST) kan zorgen voor een pathologische complete respons in de oksel. De Mooij et al bekeken de tumor en okseleigenschappen op de baseline 18F-FDG PET/CT’s om te kijken of ze eigenschappen konden vinden om die een pathologische complete respons konden voorspellen.
Zesenzestig patiënten met 69 mammacarcinomen werden in deze studie geïncludeerd. Drieëndertig oksels bevatten ER-positieve/HER2-negatieve, 16 HER2-positieve en 20 TN-borstkanker. In de gecombineerde HER2-positieve/TN-subgroep was de SUVmax op de baseline PET significant lager bij patiënten met een axillaire pathologische complete respons.
M.C. van Maaren et al. Breast 2021 Aug 02
In het verleden werden alle patiënten bij wie lobulair carcinoom in situ (LCIS) werd gediagnosticeerd behandeld met een operatieve ingreep vanwege de kans op het zijn van, dan wel het ontwikkelen van, een invasief mammacarcinoom. Aangezien deze kans laag is staat tegenwoordig in de Nederlandse richtlijn; ‘Aangezien het gebied met klassiek LCIS niet goed is af te grenzen en het cumulatief risico op progressie naar invasief lobulair carcinoom klein is, wordt vrouwen met klassiek LCIS actieve surveillance, in de vorm van jaarlijkse mammografie voorgesteld.’ Het Nederlandse beleid omtrent LCIS wordt niet overal zo opgevolgd, zo staat deze in contrast met de trend die beschreven is in 2013 in de Verenigde Staten waar steeds vaker een mastectomie werd uitgevoerd bij een klassieke LCIS.
Bovenstaande studie beschrijft met behulp van de Nederlandse Kanker Registratie de patiënten met een klassieke LCIS geïdentificeerd tussen 1989 en 2017. In totaal betrof dit 1890 patiënten waarbij de gemiddelde follow-up 8.5 jaar was.
Met de verandering in het beleid blijkt ook het aantal operaties in Nederland voor LCIS fors verminderd van 100% naar 41%. 10 jaar OS (overal survival) en 20 jaar RS (relative survival) waren in alle groepen meer dan 90. In totaal werden er 48 (2,5%) patiënten gediagnosticeerd met DCIS en 270 (14,3%) patiënten met invasief mammacarcinoom. Indien er sprake was van een mammacarcinoom werd deze meestal in een vroeg stadium gediagnosticeerd. Na een ablatio presenteerden 13 van de 14 nieuw gediagnosticeerde mammacarcinomen zich contralateraal. In de andere groepen was 64,8-70,9% van de mammacarcinomen ipsilateraal, en 34,5-53,9% hiervan was lobulair. De SIR (standardised incidence ratios) van ipsilaterale mammacarcinoom was het hoogst indien er geen operatie was verricht (6.9, 95%CI:4.9-9.4), het laagst na een ablatio (0.2, 95%CI:0.4-0.8).
De conclusies van het artikel is dat de incidentie van LCIS is toegenomen en de chirurgische interventies voor LCIS is afgenomen, Het lage sterfterisico maakt dat actieve follow-up geoorloofd lijkt. De verhoogde incidentie op invasieve borstkanker maakt echter dat deze follow-up daadwerkelijk wel geïndiceerd lijkt.
A.A van Loevezijn et al Ann Surg Oncol. 2021 Jun;28(6):3243-3253.473
Het is de vraag of borstkankerpatiënten met een pathologische volledige respons (pCR) na neoadjuvante systemische therapie (NST) daadwerkelijk nog wel geopereerd moeten worden. Op dit moment is alleen beeldvorming nog niet goed genoeg is om het bekijken bij welke patiënten er daadwerkelijk sprake is van een pCR. In drie Nederlandse ziekenhuizen is de nauwkeurigheid van echogeleide biopsieën, voorafgaand aan de operatie, onderzocht om te zien of dit een nauwkeurige methode is om te bepalen of er bij een patiënt sprake is van pCR.
Pre-operatieve biopten werden verkregen bij 167 patiënten, van wie 136 op de MRI radiologische complete respons hadden en 31 radiologische partiele respons. Uiteindelijk bleek dat negenentachtig patiënten een pCR hadden (53%; 95% BI 45–61). 78 patiënten hadden nog restziekte. Uiteindelijk bleek dat de biopten fout-negatief waren bij 29 van de 78 patiënten (37%; 95% BI 27–49). Hiermee werd in de MICRA-studie aangetoond dat pre-operatieve biopten niet nauwkeurig genoeg zijn om pCR te beoordelen bij patiënten met een goede respons op MRI na NST. Daarmee zijn we nog niet in staat zien om te onderzoeken of we de operatie achterwege kunnen laten indien biopten het vermoeden suggereren een pCR.
R.T. Lugtenberg et al. Breast Cancer Res Treat. 2021 Feb;185(3):741-758.
Steeds meer komt in de media naar voren dat het vasten tijdens de behandeling van chemotherapie mogelijk positieve effecten laat zien. Hoewel de eerste resultaten veelbelovend lijken, zijn de effecten op dit gebied zeker nog niet duidelijk. Lugtenberg et al. beschrijven in bovenstaande studie de secundaire uitkomsten van de fase II DIRECT studie, waarin het FMD (Fasting Mimicking diet) de klinische respons van neoadjuvante chemotherapie lijkt te verbeteren. Ze beschrijven 129 patiënten met HER2 negatieve, stage II/III mammacarcinoom welke zijn gerandomiseerd tussen FMD en een regulier dieet. Patiënten met het FMD leken minder bezorgd te zijn en een beter begrip te hebben van de mogelijke bijwerkingen van hun behandeling. Daarnaast lijken de PROM’s beter in de patiënten die zich goed aan het FMD hebben gehouden.
Galjart et al, European Journal of Cancer 174, july 2022, 185-199
E.L. Meier et al, The Breast, december 2022
Vers van de pers
Xun et al,
Steeds vaker vraagt men zich af of we in de huidige tijd nog wel een witte jas aan moeten in de spreekkamer. Wat voor een invloed heeft onze ‘witte jas’ op de patiënt? En maakt het dan voor de perceptie van de patiënt nog uit of er een man of een vrouw tegenover hem of haar zit? Bovenstaande studie beschrijft 487 enquêtes waarbij foto’s getoond werden van zowel mannelijke als vrouwelijke artsen in zakelijke kleding, witte jas en OK kleding. De enquêtes zijn afgenomen bij zowel vrouwen (53%) als mannen. In de conclusie van het artikel zijn ze resoluut; de respondenten van de enquête beoordeelden de artsen die geen witte jas droegen als minder professioneel en ervaren dan artsen die wel een witte jas droegen.
Maar nog opmerkelijker, vrouwen werden, ongeacht de kledingkeuze als minder professioneel beoordeeld dan hun mannelijke tegenhangers (gemiddelde [SD] professionaliteitsscore: mannen, 65,8 [25,4]; vrouwen, 56,2 [20,2]; P < .001). Verder werd de vrouw door meer respondenten aangezien als medisch technicus (39 [8,0] versus 16 [3,3%]; P < 0,005), arts-assistent (56 [11,5%] versus 11 [2,3%] ; P < .001), of verpleegkundige (161 [33,1%] vs 133 [27,3%]; P = .050).
Kortom ondanks de enorme toename van vrouwelijke artsen, blijkt er uit Amerikaans onderzoek dat er nog winst te behalen valt, in de perceptie van de patiënt omtrent de professionaliteit van de vrouwelijke arts. Uiteraard is niet bekend of bovenstaande resultaten reproduceerbaar zijn binnen de Nederlandse mammachirurgie.
Rafn BS, Christensen J, Larsen A, Bloomquist K.
J Clin Oncol. 2022 Jan 25:JCO2101681
DOI: 10.1200/JCO.21.01681
Rafn et al bekijken in bovengenoemde studie of prospectieve surveillance, met routinemetingen en vroege behandeling, de incidentie van chronisch lymfoedeem kan verminderen. In deze systematische review en meta-analyse zijn drieëntwintig studies geïncludeerd, waarvan 21 studies borstkanker-gerelateerd armlymfedeem (BCRaL). Deelname aan prospectieve surveillance met vroege behandeling verminderde het risico op chronische BCRaL versus gebruikelijke zorg (relatief risico 0,31; 95% BI, 0,10 tot 0,95; twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken; N = 106). De incidentie van chronische BCRaL was 4% (95% BI, 3 tot 6; 15 observationele studies; N = 3.545) en 6% (95% BI, 4 tot 9) wanneer enkel gekeken werd naar patiënten die okselklierdissectie hadden ondergaan (12 studies; N = 1.527).
Conclusie: Deze studie suggereert dat prospectieve surveillanceprogramma's met routinemetingen en vroege behandeling de kans op chronisch BCRaL zou kunnen verlagen.
S.A. Narod, M.D. N Engl J Med 2021; 384:471-473
In de NEJM van feb 2021 zijn de resultaten gepubliceerd van twee grote case-control studies die de associaties tussen een aantal vermeende oncogenen en het borstkankerrisico hebben geanalyseerd. De studie van Dorling et al.1 omvatte analyse van 34 genen bij 113.000 vrouwen uit 25 landen, en de studie door Hu et al.2 omvatte 28 genen bij 64.000 vrouwen uit de Verenigde Staten. Varianten in 8 genen — BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ATMen CHEK2 — hadden in beide studies een significant verband met het risico op borstkanker.
Wat verder opviel is dat de verdeling van de genetische mutaties anders was bij de vrouwen met borstkanker vergeleken met de controle-groepen. In de mammacarcinoom-groep waren de meeste mutaties in BRCA1, BRCA2 en PALB2 (geassocieerd met een hoog-risico op mammacarcinoom; odds ratio tussen 5.0-10.6). In de controle-groepen bleken de meeste mutaties in CHECK2 en ATM (geassocieerd met matig risico; odds ratio tussen de 2.1-2.5).
Wat dit betekent voor de dagelijkse praktijk is dat we, nu we steeds vaker verwijzen naar de klinisch geneticus, op de poli mogelijk vaker vrouwen zullen moeten gaan adviseren wat te doen met een CHEK2 en ATM mutatie.
- Breast cancer risk genes — association analysis in more than 113,000 women. Breast Cancer Association Consortium. N Engl J Med 2021;384:428-439.
- A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, et al. N Engl J Med 2021;384:440-451.
Faina Nakhlis, Annals of Surgical Oncology, oktober 2022
Houvenaeghel et al. European Journal of Cancer, oktober 2022
Conforti et al. JAMA oncology, november 2022
Moran et al, Journal of Clinical Oncology, november 2022
In dit artikel wordt door de Danish Breast Cancer Study Group (DBCSG) het spectrum aan adjuvante bestralings-mogelijkheden besproken voor laag risico, ER+, N0 patienten. De opties bestaan uit (partiele) bestraling van de mamma (WBRT of PBI) of het achterwege laten van de bestraling. Tussen 2010 en 2020 werd hypo-gefractioneerde WBRT geïntroduceerd en hierdoor werd de duur van de bestraling verkort (Ontario & Start B trials). In 2020 werden de resultaten van de FAST (ultrahypofractioned, eens per week, 28.5gy/5x) en FAST-Forward (26Gy/5 x/1-week) studies bekend, welk gezien de uitdagingen door de Covid-pandemie direct werden geïmplementeerd.
Achterwege laten RT
Voor postmenopauzale patiënten met laag-risico borstkanker zou ook het achterwege laten van bestraling een optie kunnen zijn. De auteurs zijn van mening dat bij patienten >70, ER+, pT1, cN0 borstkanker, die adjuvante HTx krijgen het weglaten van bestraling besproken moet worden (obv CALGB9343 studie) en ook voor patiënten ouder dan 65 jaar, met laag risico, ER+, pT< 3 cm, N0 borstkanker die 5 jaar endocriene therapie krijgen (PRIME II). Ook worden studies ontwikkeld voor jongere patiënten om achterwege laten van RT te onderzoeken, waarbij gebruik wordt gemaakt van Oncotype DX, PAM-50 of Ki-67. Echter het gebruik in de dagelijkse praktijk is nog niet gevalideerd.
Partial Breast Irradiation
Sommige patiënten > 50 jaar met laaggradige borstkanker kunnen in aanmerking komen voor PBI. De juiste fractionering wordt nog onderzocht; dosis versus toxiciteit en cosmetiek. Voor bestralingsgebieden dichtbij thorax of de huid zou WBRT beter zijn dan PBI.
Hybride techniek: PBI en hypofractionering
Deze combinatie werd onderzocht in de DBCSG-PBI studie. Patienten >60 jaar, met pT1N0 ER+/HER2 non-lobulaire borstkanker werden gerandomiseerd tussen HF-WBRT (40Gy/15 x) of PBI (40Gy/15x). Lokaal recidief was vergelijkbaar in beide groepen maar de cosmetische effecten (induratie, krimp van de mamma) was significant minder in de PBI groep. Separaat wordt kort nog beschreven dat voor patienten met een grote mamma, PBI significant minder induratie geeft dan WBRT (DBCSG-PBI), in dit artikel werd dit in ‘prone position’ gegeven.
Hoog risico patiënten
Voor patiënten met 1 of meer risicofactoren, zoals jongere leeftijd (50-65 years), hogere Oncotype RS (16-25) of multifocaliteit, kan PBI overwogen worden, maar niet het achterwege laten van RT. Toekomstig onderzoek moet aantonen welke patiënten ultra-low risico dragen en dus ook zonder RT behandeld kunnen worden.
Concluderend, postmenopauzale vrouwen met laag stadium, laag risico borstkanker die volgens huidige protocollen WBRT krijgen, zouden ook in aanmerking kunnen komen voor PBI of achterwege laten van RT. De pathologische kenmerken, samen met de voorkeur van de patiënt, en wellicht ook biologische assays in de toekomst, vormen de basis voor het behandeladvies.